Tứ Hải Trọng Minh kể về câu chuyện của một cô gái trẻ tên Nam Nhan, người dấn thân vào hành trình bất tử để cứu mẹ mình, nhưng vô tình lại kết thành phu thê với Kê Dương. Để cứu mẹ, Nam Nhan buộc phải dấn thân vào con đường trường sinh, tuy nhiên do sai lầm nào đó, cô đã gieo mầm mống hôn nhân với Kê Dương. Trong hai người, một người kiêu ngạo, lạnh lùng và tâm linh, người kia thích tìm kiếm kiến thức y dược. Hai người vốn không ưa nhau cũng vướng vào một âm mưu trong quá trình truy tìm căn bệnh của mẹ Nam Nhan