Người Bạn Gái Tôi Không Thể Yêu xoanh quanh Đinh Tiểu Nhu (Kiều Hân), sau một lần bị hiểu lầm vô tình bị một người phụ nữ nguyền rủa một lời nguyền tai quái rằng cả đời sẽ không có được hạnh phúc. Không ngờ lời nguyền rủa đó lại trở thành sự thật. Từ đó về sau, bất kỳ mối tình nào của cô đều kết thúc bằng lời chia tay của người bạn trai. Tệ hại hơn nữa, anh chàng đó sẽ tìm được tình yêu đích thực của đời mình ngay sau đó. Quá chán nản, sau khi kết thúc với chàng trai thứ 30, Đinh Tiểu Nhu được bạn giới thiệu tham gia một bữa tiệc nhỏ mang tên “Lí do tôi không thể yêu đương”. Tại đây, cô gặp Trì Tín (Hứa Ngụy Châu) – một MC truyền hình ngoại cảnh và tham gia vào cuộc chơi “yêu để tìm người yêu mới” do anh chàng sắp đặt.